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疫苗接種被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)科學(xué)最偉大的成就之一，也是回報率最高的公共衛(wèi)生投入之一。正如美國傳染病專家安東尼·福奇在《科學(xué)》雜志上撰文指出的，“面對傳染病的大流行，開發(fā)有效的疫苗始終是最為緊急的優(yōu)先事項”，這代表了醫(yī)學(xué)界普遍的共識。追溯疫苗發(fā)明的歷史，會發(fā)現(xiàn)其中有科學(xué)的理性，有科學(xué)家的睿智、直覺和奉獻(xiàn)，有國際組織、私人基金會、國家政府、制藥公司的協(xié)作和斡旋，也裹挾著政治、商業(yè)、國家安全、文化和宗教等各種力量的角逐，甚至還同時交織著一部若隱若現(xiàn)的反疫苗史。
1.實踐出真知的“人痘”和“牛痘”
1980年，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布全球徹底消滅天花，這是人類迄今唯一通過疫苗接種消滅的疾病。
英國歷史學(xué)家麥考利勛爵對天花曾有這樣一段晦暗的描寫：
“天花始終盤桓，將墓地填滿尸體。用無盡的恐懼折磨那些幸免之人，給劫后余生的人留下累累的瘡痕；殘疾畸形的嬰孩，飲淚悲泣的母親；失去明眸和美貌的待嫁新娘，愛人午夜的夢魘！”
18世紀(jì)初，英國駐奧斯曼帝國公使瑪麗·蒙塔古夫人在君士坦丁堡（今天的土耳其伊斯坦布爾）了解到當(dāng)?shù)赜信e行“天花派對”：即由農(nóng)婦在聚會時為參加者接種人痘的習(xí)俗。于是，曾因天花感染而深受毀容之苦的蒙塔古夫人先后讓自己7歲的兒子和3歲的女兒接種了人痘。人痘接種術(shù)得以在英國上流社會引起了廣泛的關(guān)注，之后在大西洋兩岸傳播和流行起來。
有歷史學(xué)家認(rèn)為人痘接種法源于中國，然后傳到了俄羅斯、阿拉伯和土耳其，之后才傳遍歐美。“人痘”接種的基礎(chǔ)是經(jīng)驗觀察，即天花的幸存者不會再染上天花。通過穿痘衣、痘漿法、旱苗法或水苗法來實施人痘接種，都是使健康人感染一場較輕度的天花，從而獲得終生免疫力。不過，人痘接種的安全性也引發(fā)了爭議，因為即便是感染輕度的天花，死亡風(fēng)險依然有2%~3%之高，并且被接種者會有一定的傳染性。
牛痘接種法的誕生解決了這一問題，英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenner）發(fā)明牛痘接種被視為疫苗史上的里程碑。為了紀(jì)念詹納的貢獻(xiàn)，法國著名微生物學(xué)家路易·巴斯德（Louis Pasteur）用“vaccination”（牛痘接種，來自拉丁語中的Vacca，意為“牛”）來指代所有的疫苗接種，這也延續(xù)至今。
發(fā)現(xiàn)牛痘的故事在歷史課本中被反復(fù)地講述：在英國格羅斯特郡行醫(yī)的詹納是一名人痘接種師，他聽聞擠奶女工會從患牛痘的奶牛乳房那里傳染輕度的牛痘，之后就不會再得天花了。他猜測，也許是女工的牛痘讓她們獲得了免疫力，而牛痘要比天花溫和得多，一般不會造成太大傷害。1796年，他選擇園丁的兒子和一位年輕的擠奶女工進(jìn)行了試驗。詹納從女工手上的牛痘膿包中擦取了少量膿漿，然后劃進(jìn)小男孩的皮膚中。值得注意的是，六周后，為了驗證“接種”效果，詹納又將天花病人的痘漿接種到男孩的身上，結(jié)果人痘“沒有接種上”。然后，他又給自己的兒子和其他受試者實施了接種，發(fā)現(xiàn)他們也都不會再得天花，從而證明了牛痘的有效性和安全性。
并不意外的是，由于宗教、文化和倫理等原因，牛痘最初遭到了一些人激烈的反對。但到19世紀(jì)初，通過將干痘痂的粉末沾在羽毛和柳葉刀，或者把痘漿蘸在棉線上等方法，牛痘接種已經(jīng)傳到了世界的大部分地區(qū)。1803—1806年，西班牙植物學(xué)家巴爾米斯（Don Francisco Xavier Balmis）用接種接力的方法，使牛痘疫苗橫渡大西洋，從西班牙傳到了拉丁美洲、菲律賓和中國，之后回到西班牙，沿途給450，000人進(jìn)行了牛痘接種。
牛痘疫苗誕生后，人們一度樂觀地以為天花的消滅指日可待了。1806年，美國總統(tǒng)托馬斯·杰弗遜在致詹納的信中寫道，“由于您的發(fā)現(xiàn)……未來的人們?nèi)绻私馓旎ㄟ@種可惡的疾病，就只有去翻書了。”不過，由于技術(shù)（如缺乏冷鏈造成運(yùn)輸和保存的困難）和文化的屏障（如牛痘在印度難以被接受的問題）、資金（在貧窮國家尤其突出）和防疫體系（如后勤和合格的接種人員）缺乏等原因，直至1980年，距離牛痘疫苗發(fā)明近200年后，全球根除天花的目標(biāo)才真正實現(xiàn)，這得益于凍干疫苗和三叉針等疫苗接種技術(shù)的改進(jìn)，各國政府、國際組織和非政府組織的通力合作。
2.“意”在治療的狂犬病疫苗
據(jù)WHO估計，狂犬病每年在150多個國家造成59000人死亡，其中95％的病例發(fā)生在非洲和亞洲，而在歐美國家卻已近乎消失。這與狂犬病疫苗接種周期長且價格相對高昂有很大的關(guān)系。
1885年7月6日，法國一名來自阿爾薩斯區(qū)的男孩約瑟夫·梅斯特（Joseph Meister）被帶到了路易·巴斯德的實驗室。他被一條瘋狗咬傷得很重。狂犬病（又稱恐水癥）經(jīng)由患病動物的唾液傳播，狂犬病毒會侵?jǐn)_神經(jīng)系統(tǒng)，引起可怕的疾病癥狀，包括恐水、怕風(fēng)、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難等，病死率幾近100%，至今仍沒有治療的方法。
巴斯德是化學(xué)家和微生物學(xué)家，而并非醫(yī)生。此前，他與研究團(tuán)隊用患狂犬病的兔子干脊髓制備了狂犬病疫苗，并在狗身上實驗成功。但這對人有效嗎？巴斯德寫到，“因為這個孩子的死亡在所難免，盡管深深地感到不安，這一點(diǎn)大家都可以想象，我還是決定在他身上試驗一下，這種方法之前在狗身上的實驗一直都很成功。”梅斯特在十天內(nèi)先后接種了12次，最終幸運(yùn)地活了下來。
消息傳開，國內(nèi)外絡(luò)繹不絕的患者蜂擁而至。1886年，38位俄羅斯農(nóng)民被患狂犬病的狼咬傷，千里迢迢慕名到巴黎去尋找疫苗，其中35位因為巴斯德的疫苗而獲救。
與絕大多數(shù)疫苗相比，狂犬病疫苗的特別之處在于它是通過早期接種來預(yù)防發(fā)病，疫苗能趕在病毒侵襲神經(jīng)系統(tǒng)前幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量狂犬病毒抗體，因為狂犬病的潛伏期很長。
3.命運(yùn)坎坷的卡介苗
在19世紀(jì)和20世紀(jì)上半葉，數(shù)百萬人死于有“十癆九死”的白色瘟疫——結(jié)核病。契訶夫、卡夫卡、雪萊、濟(jì)慈、肖邦、魯迅和林徽因等名人都曾患上過該病。
20世紀(jì)20年代初，卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin； BCG）問世，這是目前唯一一個沒有遵循以疾病命名的傳統(tǒng)，而是以發(fā)明者姓氏命名的疫苗——法國科學(xué)家阿爾伯特·卡邁特（Albert Calmette，1863-1933）和卡米爾·介蘭（Camile Guerin，1872-1961）。雖然每種疫苗背后都有一番辛酸，但是卡介苗問世后的命運(yùn)尤為坎坷。
阿爾伯特·卡邁特和卡米爾·介蘭于1921年開始開展卡介苗的人體實驗，他們?yōu)榘屠璨槔硖蒯t(yī)院的一個嬰兒接種了該疫苗，孩子的母親在分娩后死于結(jié)核病，孩子口服卡介苗后沒有得病，證明了卡介苗的有效性。之后，隨著越來越多的孩子接種疫苗，一系列的實驗為卡介苗的有效性提供了有力的證據(jù)，卡介苗的接受度也日益增加，特別是在法國和北歐。
1928年，國際聯(lián)盟衛(wèi)生組織推薦卡介苗普遍施用于新生兒。不過，一場名為呂貝克疫苗事件的悲劇卻幾乎斷送了卡介苗的前途。德國呂貝克衛(wèi)生部門于1930年2月24日開始實施嬰兒接種，共有256名新生兒接受了口服卡介苗，結(jié)果造成了76名嬰兒死亡，131名發(fā)病。事后調(diào)查發(fā)現(xiàn)是因為疫苗在生產(chǎn)過程中意外污染了結(jié)核桿菌的有毒菌株，而非卡介苗本身的問題。但出于對其安全性和有效性的擔(dān)憂，德國中止了卡介苗接種，英國也推遲了卡介苗的引入，而美國更是從未將卡介苗列為常規(guī)疫苗。
二戰(zhàn)期間，結(jié)核病在歐洲和亞洲死灰復(fù)燃，卡介苗才得以被大規(guī)模使用。WHO在20世紀(jì)50年代開展了廣泛結(jié)核病控制運(yùn)動，在全世界推廣卡介苗。至今全球已有超過40億人次接種了卡介苗。
4.下一個消滅的疾病：脊髓灰質(zhì)炎
2017年熱映的電影《一呼一吸》（Breathe）再現(xiàn)了20世紀(jì)40—50年代的一場脊髓灰質(zhì)炎（又稱小兒麻痹癥）浩劫，在這場流行中，人類最早的機(jī)械呼吸器，也就是“鐵肺”，被廣泛地應(yīng)用。脊髓灰質(zhì)炎病毒會侵入神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致肌肉變性、麻痹，甚至有時會因窒息死亡。美國富蘭克林·羅斯福總統(tǒng)就因在39歲時罹患脊髓灰質(zhì)炎而導(dǎo)致雙腿癱瘓。為了幫助控制脊髓灰質(zhì)炎在美國的惡化，他在1938年建立了國家脊髓灰質(zhì)炎基金會。
在這個基金會的資助下，美國醫(yī)學(xué)家喬納斯·索爾克（Jonas Salk，1914—1995）開發(fā)出了經(jīng)注射的滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗。1954年，他成功開展了美國歷史上最大規(guī)模的雙盲臨床試驗，近180萬兒童參加了試驗。然而不久，1955年的“卡特爾事件”（Cutter Incidence）大大削弱了人們對這種疫苗的信心。約20萬名兒童接種了加利福尼亞州卡特爾實驗室制備的兩批滅活疫苗，由于生產(chǎn)不完備，疫苗中混入了未完全滅活的脊髓灰質(zhì)炎病毒，70000人肌肉萎縮，164名兒童偏癱，10人死亡。巨大的爭議引發(fā)了疫苗生產(chǎn)和安全性的重大改革。
同樣在這個基金會的資助下，阿爾伯特·沙賓（Albert Sabin，1906—1993）研發(fā)出了“價格便宜、接種方便”的口服減毒性活病毒疫苗。沙賓在不少受試者身上進(jìn)行了試驗，包括自己的家人和監(jiān)獄囚犯。后來在蘇聯(lián)開展了大規(guī)模的接種，大約1000萬兒童參加。這種疫苗取得了巨大成功，沙賓也因此獲得了1965年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。不過，索爾克和沙賓一直處于針鋒相對的競爭關(guān)系，成為醫(yī)學(xué)史最大的紛爭之一。截至20世紀(jì)60年代初，沙賓的口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗（OPV）在多數(shù)國家成為標(biāo)準(zhǔn)疫苗，并被納入常規(guī)接種。
1988年，WHO通過了在2000年消滅脊髓灰質(zhì)炎的決議。當(dāng)時，脊髓灰質(zhì)炎在五個區(qū)域的125個國家都屬地方流行性疾病，截至2002年，WHO三個區(qū)域（美洲區(qū)、西太平洋區(qū)和歐洲區(qū)）已經(jīng)證實消滅脊髓灰質(zhì)炎，有望成為下一個被徹底消滅的疾病。
2019年10月24日，在世界脊髓灰質(zhì)炎日（10月24日）到來之際，世界衛(wèi)生組織通過全球消滅脊髓灰質(zhì)炎（脊灰）證實委員會正式宣布Ⅲ型脊灰野病毒已在全球范圍內(nèi)被消滅。這是繼全球消滅天花和Ⅱ型脊灰野病毒之后，人類公共衛(wèi)生史上又一項歷史性成就，這意味著全球三種不同型別的脊灰野病毒中，Ⅱ型和Ⅲ型脊灰野病毒已經(jīng)被徹底消失，僅剩Ⅰ型還存在野毒株導(dǎo)致的脊灰病例。世界衛(wèi)生組織繼續(xù)倡議全球不能停止努力，并促請所有利益攸關(guān)方和合作伙伴堅持消滅脊灰根本方針策略，直至最終取得成功。
5.應(yīng)對狡猾的病毒：流感疫苗
據(jù)WHO統(tǒng)計，流感季節(jié)性流行在全球每年導(dǎo)致5%~10%的成人和20%~30%的兒童罹患，300萬～500萬人重癥，25萬～50萬人死亡。
1918—1919年神秘暴發(fā)又神秘消失的流感大流行，造成了全球5億人感染，5千萬人死亡。這次流行又稱為“西班牙流感”，但并不是因為最初出現(xiàn)在西班牙，而是因為當(dāng)時正值第一次世界大戰(zhàn)，各國擔(dān)心疫情會引起民眾的恐慌和反抗，紛紛控制媒體隱匿疫情，而西班牙不是交戰(zhàn)國，政府沒有對新聞報道出版進(jìn)行審查，是第一個正視并真實公布疫情的國家，結(jié)果所有被媒體蒙蔽的其他國家民眾卻因此認(rèn)為瘟疫是從西班牙起源的，而稱之為“西班牙流感”。
20世紀(jì)40年代，科學(xué)家們確定了流感病毒，并開始大量生產(chǎn)流感疫苗，同時他們也認(rèn)識到這種疾病的復(fù)雜性。數(shù)據(jù)顯示，流感疫苗存在明顯的“脫靶”現(xiàn)象，其效力基本在70%～90%。而很多時候流感疫苗的效力不足60%，甚至有些年份會降到10%。這是因為流感病毒每隔幾年就會發(fā)生變異，產(chǎn)生新的毒株，發(fā)生“抗原漂移”或“抗原轉(zhuǎn)換”，不同毒株之間并不會產(chǎn)生交叉免疫力，而我們不能預(yù)知未來里會有哪種“新型”流感毒株出現(xiàn)。只有通過小心的監(jiān)控，每年生產(chǎn)新的疫苗，才能為季節(jié)性流行的病毒株提供保護(hù)。為此，WHO每年會組織兩次討論和分析，根據(jù)全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)（包含13個WHO流感參比實驗室，其中北京1個香港2個）收集全球流感流行情況，預(yù)測流感流行趨勢，從而推薦適合本年度流感疫苗生產(chǎn)的毒株。目前，各界仍在尋找新的技術(shù)來增加流感疫苗的可及性，以應(yīng)對下一次的世界大流行。
6.疫苗悖論：越是需要，越得不到
如今，有25種高危險性的疾病可以通過有效的疫苗得到預(yù)防。疫苗靶向在未來有望從傳染性疾病拓展到自體免疫性疾病、過敏反應(yīng)、胰島素依賴性糖尿病以及老化、高血壓和癌癥等慢性病。
然而，盡管疫苗的開發(fā)取得了巨大的進(jìn)步，全球主要的疾病殺手，比如瘧疾、艾滋病，依然沒有任何一種達(dá)到商業(yè)生產(chǎn)階段的有效疫苗，艾滋病病毒突變之快更是讓科學(xué)家傷透了腦筋。
隨著疫苗開發(fā)種類的增加，一幅不平等的圖畫也展現(xiàn)在世人面前，一方面，制藥公司已經(jīng)開始將疫苗研究的方向轉(zhuǎn)向自體免疫性疾病、過敏反應(yīng)、胰島素依賴性糖尿病以及老化、高血壓和癌癥等慢性病；而另一方面，世界上有十多種“被忽視的熱帶病”，包括盤尾絲蟲病、非洲錐蟲病和致盲性沙眼等等，這些疾病帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，影響著超過10億人口的生活和生命，這些人大多分布貧困線以下的國家，尤其在撒哈拉以南的非洲，然而，這些疾病大都沒有疫苗。
再以針對肺炎球菌和輪狀病毒的兒童疫苗為例，一方面，在衛(wèi)生條件較差的低收入國家，五歲以下兒童死于肺炎球菌病和輪狀病毒感染的風(fēng)險遠(yuǎn)高于高收入國家，而由于這些國家的衛(wèi)生服務(wù)基礎(chǔ)設(shè)施匱乏，甚至缺失，疫苗卻恰恰又是無法負(fù)擔(dān)和不可企及的。“非洲腦膜炎帶”便是令人心痛的證據(jù)，盡管純化的、對熱穩(wěn)定的、凍干流腦疫苗早已問世，但流行性腦脊髓膜炎依然在從西部塞內(nèi)加爾到東部埃塞俄比亞的非洲地區(qū)周期性肆虐，病死率高達(dá)10%～50%。
疫苗接種的覆蓋率問題也依然任重而道遠(yuǎn)，以百日咳、白喉、新生兒破傷風(fēng)三聯(lián)疫苗為例，根據(jù)聯(lián)合國兒童基金會的數(shù)據(jù)，2018年全世界仍有14%的兒童未能接種或接種不完全疫苗，1350萬未接種，590萬接種不完全，其中60%集中于十個低收入國家。
縱觀醫(yī)學(xué)和疾病的歷史，疫苗的廣泛使用對于降低兒童死亡率發(fā)揮了重要的作用，這背后離不開醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步和醫(yī)療資源的合理分配。人們越來越認(rèn)識到，有必要解決世界上最貧窮和最脆弱的人群所面對的問題。